¡¡¡¡Ábrete sésamo!!!!

La importancia que tiene el cerebro en nuestras vidas, hace que el cuerpo lo haya dotado de unos mecanismos de protección muy precisos. No sólo disponemos de protección física, el cráneo, sino también de una impermeabilización que regula el tránsito de todas las sustancias que entran en el sistema nervioso. Este control permite proteger a las neuronas del ataque de posibles tóxicos, virus o bacterias que circulan por nuestra sangre.

Esta protección supone un problema a la hora de tratar enfermedades del sistema nervioso ya que la barrera hematoencefálica restringe el paso de una gran cantidad de fármacos impidiendo realizar tratamientos de forma eficaz.

El trabajo dirigido por el Dr. Ernest Giralt del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona ha consistido en el diseño de un péptido modificado estructuralmente que es capaz de atravesar la barrera y resistir más tiempo el ataque de las proteasas de forma que pueden ejercer su función. Este péptido lo asociaron a la transferrina que es una proteína que transporta hierro al cerebro y que si es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Esto fue comprado gracias a pruebas de marcaje por fluorescencia.

A efectos clínicos lo están probando con anticuerpos monoclonales para atacar glioblastomas, que son los tumores cerebrales de peor pronóstico. El método consiste en rodear con estos péptidos los fármacos de interés y que puedan introducirse en el sistema nervioso. Así mismo pretenden en el futuro poder introducir virus modificados genéticamente con sus lanzaderas peptídicas para realizar terapias génicas.

En el artículo original nos destacan la importancia de la barrera hematoencefálica en la defensa del sistema nervioso y como al mismo tiempo esto es un impedimento terapéutico. Sólo un 2% de las moléculas con potencial curativo son capaces de atravesar dicha barrera y sobrevivir a los ataques enzimáticos de las proteasas. El acceso al sistema nervioso central desde la sangre se ve limitado por uniones tipo gap entre las células endoteliales de los capilares cerebrales, el bajo transporte molecular, etc. Sin embargo el cerebro y resto del sistema nervioso central no están aislados al 100% requieren nutrientes como el resto de los órganos. Podríamos decir que incluso

más, ya que de los 240 gramos de glucosa que requerimos para sobrevivir al día, 120 gramos son destinados para “alimentar” el sistema nervioso central, en especial el cerebro. Aprovechando las rutas de entrada de esos nutrientes, en este caso del hierro, se puede aprovechar para introducir “fármacos a la carta” unidos mediante péptidos especiales. Son modificados como enantiomeros para evitar la degradación instantánea por parte de las proteasas y así tener tiempo para desarrollar su efecto curativo.

El grado de importancia de un órgano en su implicación en el mantenimiento de la vida podríamos medirlo por la protección que el cuerpo hace del mismo. Sin embargo en ocasiones esas protecciones pueden convertirse en verdaderos de peligros. Por

ejemplo el cráneo protege el encéfalo pero una estructura tan rígida puede ser al mismo tiempo un verdadero peligro. Si un paciente presenta un tumor cerebral, el cráneo no deja expandirse la cavidad y oprime al cerebro. Algo parecido ocurre con la BHE. Es esencial a la hora de protegernos de muchas patologías y regula con exactitud que moléculas pueden acceder al sistema nervioso. El problema es que ese filtro tan exacto es a su vez un problema si necesitamos enviar moléculas con interés terapéutico.

Este descubrimiento me parece apasionante ya que permite vencer esa limitación y abre la puerta a cantidad de fármacos que en el pasado se desecharon porque no difundían fácilmente a través de la membrana. Así mismo me parece muy interesante el uso de conocimientos propios de la química aplicados a medicina. Muestra lo esencial del trabajo multidisciplinar para alcanzar objetivos concretos. Es curioso como en este caso se valen de la imagen especular para el diseño de la molécula. Algo que las bacterias usaron durante millones de años para vencer nuestras defensas e impedir ser reconocidas y destruidas, lo usamos ahora a nivel terapéutico. Un simple cambio de posiciones altera el reconocimiento y nos permite diseñar moléculas a la carta. Creo que el futuro de la biomedicina estará centrado cada vez más en el diseño de nanopartículas y péptidos concretos para poder llevar el tratamiento solo a la célula enferma. Así en tratamientos de cáncer alcanzaríamos con la quimioterapia solo las células afectadas sin dañar las estructuras sanas.

Detalle de cerebro de ratón. En verde, capilares que forman parte de la barrera hematoencefálica y, en rojo, las moléculas que unidas a la lanzadera del IRB Barcelona han conseguido traspasar la barrera y llegar al cerebro.

Artículo original:

Artículo:

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2 Responses to ¡¡¡¡Ábrete sésamo!!!!

  1. BEN, poderías centrarte algo máis na cuestión.

    > Vale explicar o contexto, é dicir, as dificultades para introducir medicamentos atravesando a barreira hematio-encefálica. Neste sentido está ben o vídeo, pero poderías insertalo precisamente nesa parte do artigo (en lugar de poñer o link).

    > O artigo orixinal ten un título moi esclarecedor sobre cal é o procedemento que inventaron (“Applying the retro-enantio approach…) para resolver o problema (…to obtain a peptide capable of overcoming the blood–brain barrier). O caso é que podes localizar o artigo orixinal aquí, aplicando o truco de poñer o seu título en Google xunto a filetype:pdf.

    > Les alí que conseguiron identificar un péptido capaz de unirse ao receptor da transferrina (unha porta de entrada para que o ferro poda atravesar as células da barreira hematoencefálica). Tiña 12 aminoácidos de lonxitude, o problema era que a súa duración media era de só ½ hora, debido á actividade das proteasas. Conseguiron aumentar a súa “estabilidade metabólica” construíndo unhas formas análogas: nun caso substituiron os L-aminoácidos da secuencia polos seus enantiómeros (isómeros D-); despois probaron invertindo a orde da secuencia. Nesta grafica tes os resultados.

    Como indican nas conclusións: As the new peptide comprises d-amino acids, it is fully stable against proteases. In addition, it does not show toxicity and does not compete with transferrin, thus making it a suitable candidate as a BBB shuttle in clinical practice, even for chronic treatments

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