Las enfermedades neurodegenerativas han supuesto una gran incógnita en ciencia y medicina desde los inicios de su investigación. La complejidad de nuestro cerebro hace que sea muy difícil dar con la causa de dichos trastornos y, por lo tanto, de llegar a elaborar un tratamiento que no se centre solamente en paliar los síntomas de la enfermedad; sino en sus raíces, en su procedencia. El poco conocimiento que tenemos de dichas enfermedades provoca que, a día de hoy, sean trastornos irreversibles, cuya evolución sintomática y esperanza de vida de quienes las padecen nos resulten muy variables y/o cambiantes dependiendo de cada enfermo que las sufre.
En estas cuestiones ahonda la científica Patricia González Rodríguez, centrándose en una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes actualmente: El párkinson. En la investigación que encabeza, junto a otros compañeros de profesión, demuestra, mediante experimentos con ratones, la manera en la que defectos o problemas en el complejo mitocondrial 1 del cerebro son una de las causas que produce la muerte de las neuronas; en especial, de las que generan dopamina, un neurotransmisor esencial en el correcto funcionamiento del aparato locomotor. Todo esto lleva a los científicos del estudio a plantearse la posible reversibilidad de la enfermedad con nuevos tratamientos, pues las neuronas no mueren cuando el complejo falla, sino que se alteran, siendo potencialmente rescatables antes de que dichas alteraciones acaben del todo con ellas.
Antes de empezar, cabe destacar una curiosa cualidad que diferencia a la noticia del artículo científico de esta investigación. En la noticia, tratan muy por encima cómo se realizó el descubrimiento; es decir, casi no hablan de los experimentos realizados con los ratones. Siendo este el punto en el que se basa todo el artículo académico, la noticia decide centrarse más en lo que supondría para los humanos este gran avance. Por lo cual; el artículo se centra más en el propio experimento que en la aplicación a los seres humanos, y la noticia lo hace al contrario.
Teniendo en cuenta lo anterior; comenzamos con la investigación. Para realizar este estudio, se utilizó el método de la genética inversa en ratones, utilizando un fragmento de las neuronas que producen dopamina (neuronas dopaminérgicas) para investigar su función biológica mediante la mutación. La alteración del complejo mitocondrial I (el mayor complejo de la cadena respiratoria) dio lugar a un cambio que, aunque permitía la supervivencia de las neuronas, desencadenó una pérdida progresiva de dopamina, identificada primeramente en los axones. Como consecuencia, se produjeron deficiencias en el aprendizaje motor, pero no un claro parkinsonismo, que solamente apareció tras la pérdida de dopamina liberada en la sustancia negra del cerebro, que es una de las partes del órgano cerebral que juega un papel muy importante en el movimiento.
Por lo tanto, la disfunción del complejo mitocondrial I (también llamado Ndufs2) en ratones es suficiente para causar un párkinson progresivo similar al de los humanos, en el cual la pérdida de dopamina liberada contribuye críticamente a la disfunción motora, contrariamente al paradigma actual en el que se encuentra dicha enfermedad.
que se extienden a otra estructura del cerebro; el cuerpo estriado. Los ratones muestran neurodegeneración de estas neuronas durante varios meses. Inicialmente, la dopamina que se libera de los axones en el cuerpo estriado se pierde; posteriormente, los axones se degeneran y, finalmente, las células mueren. Sección de Nature; News & Views.
En el experimento, en contraste con los déficits convencionales en los que la dopamina se agota muy rápido en los ganglios basales, situados en la sustancia gris del cerebro y que intervienen en la postura y movimientos voluntarios, los ratones con el Ndufs2 alterado permitieron evaluar cómo los déficits en la liberación de dopamina se acoplan al comportamiento. A medida que la liberación de dopamina disminuía, los ratones perdían la capacidad de realizar ciertas tareas de aprendizaje asociativo. Para intentar tratar este problema, los investigadores les suministraron distintas dosis de levodopa; un medicamento, muy utilizado para tratar los síntomas de la enfermedad, que se convierte en dopamina en el cerebro. De esta forma, comprobaron que los ratones puestos a experimento padecían de un parkinsonismo claro, que respondía a la levodopa, atribuible a la disfunción en el complejo mitocondrial ya mencionado.
La tardía aparición de déficits motores importantes en los ratones, paralela a los cambios de liberación de la dopamina, da lugar a un problema en la teoría de la disfunción de la red que subyace a los síntomas motores, que ha estado vigente durante más de 30 años. Esta teoría de la red postula que el desequilibrio entre la actividad de las vías eferentes estriatales (de la médula espinal a los ganglios basales del cerebro) directas e indirectas creadas por la depleción o disminución de dopamina estriatal es el principal impulsor de los síntomas clínicos de la enfermedad. Aunque existe evidencia clínica de que la depleción de dopamina estriatal es necesaria para la rigidez en ciertos pacientes, la suficiencia de la fisiopatología estriatal nunca se había probado de manera adecuada, pues los modelos de uso común inducen una rápida depleción de dopamina en todos los ganglios basales. El estado de la depleción de los mencionados neurotransmisores en estos ratones sugiere que, si bien la pérdida de dopamina liberada del estriado dorsal es suficiente para producir déficits de aprendizaje y movimiento motor, no es suficiente para producir un estado que se asemeje por completo a la enfermedad clínica, de acuerdo con varias líneas de estudio.
En conjunto, los estudios presentados apoyan dos conclusiones de gran alcance:
La primera es que la pérdida de la función cognitiva en las neuronas dopaminérgicas es suficiente para desencadenar una pérdida progresiva de capacidad de función del axón neuronal y un parkinsonismo que responde a la levodopa. La pérdida lenta de la función del complejo mitocondrial I, inducida por la deleción de dicho Ndufs2, reveló la plasticidad metabólica de las neuronas de dopamina; ya que pasaron de ser dependientes del OXPHOS mitocondrial (que es el único sistema en la célula animal cuyos componentes aparecen codificados en dos genomas, el ADN mitocondrial y el nuclear) a ser completamente dependientes de la glucólisis, gracias a la cual las células producen energía. Esta plasticidad hace más comprensible la resiliencia de las neuronas de dopamina a la pérdida parcial de la función del complejo mitocondrial. Según los investigadores, es importante destacar que los resultados proporcionan un marco para comprender cómo la disminución de la capacidad de OXPHOS mitocondrial con el envejecimiento podría resultar en la pérdida temprana de los axones. Los resultados de los experimentos concluyeron que no pareció deberse a un déficit bioenergético, ya que las neuronas retuvieron la capacidad de aumentar y responder a la estimulación después del cambio a la glucólisis. Una posibilidad es que la disfunción de la red desencadenada por el agotamiento de dopamina estriatal condujera a una entrada elevada a las neuronas de dopamina.
La segunda conclusión que se puede extraer es que la depleción de dopamina en el cuerpo estriado es necesaria, pero no suficiente para producir los grandes déficits de movimiento asociados con el parkinsonismo clínico. Durante años, la hipótesis predominante ha sido que la depleción de dopamina estriatal produce un desequilibrio en las vías eferentes estriatales directas e indirectas, lo que da como resultado la desinhibición de los núcleos de salida de los ganglios basales, como vimos en profundidad anteriormente. Aunque existe un amplio apoyo a esta proposición, no se ha probado rigurosamente si es suficiente para causar síntomas. En los ratones del experimento, la depleción selectiva de la dopamina estriatal produjo déficits esperados en el aprendizaje motor asociativo y tareas motoras, pero no el deterioro motor grueso característico de la enfermedad. El parkinsonismo que responde a la levodopa apareció sólo cuando se disminuyó la liberación de del neurotransmisor. El estado de los déficits motores en ratones sugiere que la liberación de dopamina puede reequilibrar el control de la vía directa e indirecta de la producción creada por el agotamiento del estriado. Al hacerlo, puede evitar que la fisiopatología de los ganglios basales impulse un patrón “tóxico”, y que permita que otros circuitos motores lo compensen.
Por último, desde mi punto de vista, he de decir que este artículo ha despertado una gran curiosidad en mí. Las enfermedades neurodegenerativas siempre han me han logrado conseguir un interés especial, pues la poca información que tenemos a cerca de sus causas me llama mucho la atención. Realizando este trabajo, me han asombrado bastante las conclusiones a las que han conseguido llegar los científicos y/o investigadores implicados; obtener información nueva sobre este tipo de enfermedades es, ciertamente, motivo de celebración. Las incógnitas que rodean al párkinson necesitan ser resueltas para poder ayudar así a los pacientes que sufren dicho trastorno, y el arduo trabajo de nuestros profesionales está dando, poco a poco, sus frutos. Si se llega a elaborar un posible tratamiento enfocado a la causa del párkinson tras este descubrimiento de la posible reversibilidad de la enfermedad, sería toda una revolución para la biología, la medicina y, en general, la ciencia. Avances en este tipo de trastornos pueden llevar a que descubramos más información de otros semejantes, siendo este uno de los motivos por los cuales me interesa tanto la investigación: La satisfacción de la elaboración de un trabajo próspero, con resultados que puedan ayudar a los que sufren este tipo de enfermedades a mejorar su salud y, por ende, su vida.
Pinchando aquí puedes encontrar la noticia original.
Aquí; un artículo de ampliación sobre el artículo académico (y la propia noticia).
Y, pinchando aquí, el artículo académico.
Scientia 
Moi ben o teu traballo, Carlota.
Ten unha parte de Bioloxía dura e outra máis de Psicobioloxía. Na primeira menciónanse métodos avanzados de manipulación xenética (por exemplo cómo silenciar un xene nun grupo particular de células), utiliza imaxinería basada en método imnunohistoquímico (que vemos continuamente en investigacións que traballan con células e tecidos), e fala de procesos metabólicos da mitocondria que estudiamos este curso. A segunda parte pasa da célula ao animal, e describe como afecta a mutación estudiada na neurodexeneración e dos problemas motores asociados que afectan á conducta.
Vou comentar certos detalles do artigo académico que utilizas e así explico aspectos que se relacionan coa materia que estudiamos este curso:
(1) “se utilizó el método de la genética inversa en ratones (…)” non sei moi ben que quere dicir pero imaxino que te refires a The efficacy of the Ndufs2 deletion was confirmed by isolating actively transcribed mRNA from SN dopaminergic neurons using the RiboTag method13 and then performing quantitative PCR with reverse transcription (RT–qPCR) assays.
Todo isto vai de que desenvolven un rato modelo de Parkinson por silenciamento (knockout) dun xene para unha proteína mitocondrial (que participa na primeira etapa da cadea de transporte electrónico). E consiguen silenciar o xen só nas neuroras dopaminérxicas!
Para logralo utilizan modernas técnicas (como a recombinación Cre-Lox) e para verificar que efectivamente silenciaron o xene analizan a ausencia de ARNm. Para iso cuantifican os ARN mensaxeiros presentes na célula (método Ribo-Tag) e amplifican o sinal cunha PCR asociada a unha previa retrotranscrición (igual que se fai nas probas de detección do corona virus SARS-Cov-2, para ter unha copia en ADN do orixinal en ARN).
(2) “la disfunción del complejo mitocondrial I (también llamado Ndufs2)” e “reveló la plasticidad metabólica de las neuronas de dopamina que pasaron de ser dependientes del OXPHOS mitocondrial.”
Na mitocondria recupérase gran cantidade de enerxía nunha etapa que se chama fosforilación oxidativa (OXPHOS, mellor evita este acrónimo), que depende do etapa anterior ou cadea de transporte de electróns. No primeiro paso desta cadea o coenzima reducido NADH (obtido na glicólise e no ciclo de Krebs) cede hidróxenos ao Complexo I (tamén chamado NADH deshidroxenase) tal como podes ver na Fig 1c de Extended Data. Neste complexo hai varias subunidades, sendo NDUF2 quen ten o papel estelar de catalizar a transferencia de electróns dende o NADH á ubiquinona (etapa tachada no esquema anterior). Se bloqueamos a cadea de transporte dende o comezo non se sintetiza ATP por fosforilación oxidativa, que é o mesmo que dicir que se inutiliza a mitocondria. No apartado (f) desa figura podes ver como as mitocondrias non se destrúen, pero teñen morfoloxía anormal (desparecen as cristas da membrana interna, que son as que albergan todos os complexos proteicos representados en 1c)
En brevísimo NDUFS2 é a subunidade catalítica esencial do Complexo I
Todo isto axuda a entender o concepto de plasticidade metabólica que mencionas na primeira “conclusión de gran alcance”. Como a célula non pode obter enerxía por vía aeróbica nas mitocondrias, deriva toda a recuperación de enerxia á glicólise… que remedio! De feito o normal e que o transportador de membrana ANT (Traslocador do Nucleótido de Adenina) estea transportando ADP do citoplasma ao interior da mitocondria, e o ATP producido cara o citoplasma. Como podes ver no esquema 1c, este trasporte invírtese, ao tempo que aumenta a actividade da glicólise.
(3) Para axudar na comprensión do artigo e das figuras que escolles, penso que resulta moi útil ir ao análise (citado ao final da noticia de EL País) publicado no mesmo número de Nature, na súa sección News. Trae esta imaxe, que podías incluír para facilitar a comprensión do teu post, e a túa propia interpretación da Fig 3 8 (da que inclúes un fragmento).
No teu pe de imaxe escribes algo que non se entende “progresiva pérdida celular, y no la muerte de dichas neuronas”. O que se perde, segundo o título orixinal da figura (Progressive loss of the somatodendritic phenotype) é a expresión da actividade propia desas neuronas (o seu fenotipo). É dicir, a secreción de dopamina, primeiro nos axons situados no corpo estriado (neurona debuxada baixo a etiqueta de “1 month”), e despois deixa tamén de liberar dopamina o corpo ou “soma” da neurona dopaminérxica (situado xa na substancia negra do encéfalo). En conclusión, deberas poñer “progresiva perda da función celular de secretar dopamina”
Pero, como vemos experimentalmente todo isto, como queda reflectido na imaxe? A primeira etapa na ruta metabólica para a síntese de dopamina utiliza a enzima TH (Hidrolase da Tirosina, que é un dos famosos 20 aminoácidos). En ausencia desta enzima non se pode sintetizar dopamina. Detéctase a súa presencia ou ausencia facendo unha tinción inmunolóxica (immunostaining), é dicir un anticorpo que se une específicamente á TH e que está ligado a unha molécula fluorescente -emite neste caso luz vermella (mira os detalles no meu comentario ao post de Carla).
Nas imaxes da figura que insertas compáranse as neuronas funcionalmente activas (vermello) en ratos de 60 días (P60 ou Postnatal day 60), na cepa mutada (xene NDUF2 silenciado) con respecto á cepa de rato control, sen mutación (wildtype WT). No gráfico (c) indícase en que proporción hay actividade da enzima TH (= síntese de dopamina) na cepa mutada en relación á actividade normal da cepa salvaxe.
Na segunda parte do teu post describes os déficits motores nestes ratos-modelo de Parkinson. Fas un bo traballo, moi meritorio pola dificultade de meterlle o dente a artigos tan técnicos. Só dicir que esta parte relativa a modificación da conducta sería a que máis proveito tería para quenes teñades interes na Psicoloxía e baralledes a posibilidade de realizar no futuro estudos nese campo. Aconsello a lectura deste artigo en El País, ao que se fai referencia na túa noticia de partida e que explica ben a relación da dopamina coa motivación (todo un caso propio da chamada Psicobioloxía).
En definitiva, insisto que o teu post está moi ben. Pero se despois deste rollo ves o tema algo máis claro igual consideres algunha correción menor. Eu aconsello que:
– poñas o enlace o artigo de Doric /Nakamura, e inclúas a figura das etapas na neurodexeneración.
– mellores a explicacións do pe de imaxe na primeira figura que sacas do artigo de Nature.
Boas profe,
Xa correxín as cousas que me resaltaches no comentario.
Moitas grazas!!!
Boas Carlota!
Tras facer unha minuciosa lectura do teu traballo, teño que darche a noraboa; pois paréceme que está moi ben. Tratas un tema moi complexo, como é o das enfermidades neurodexenerativas, dunha forma axeitada e amena para o lector ou lectora; quen, sen necesidade de ter altos coñecementos acerca do tema, pode entender á perfección o estudo.
Facendo unha breve revisión; gustaríame destacar a introdución, pois penso que presentas o tema dun xeito claro e facilmente comprensible (no párrafo:“(…) defectos o problemas en el complejo mitocondrial 1 del cerebro son una de las causas que produce la muerte de las neuronas; en especial, de las que generan dopamina, un neurotransmisor esencial en el correcto funcionamiento del aparato locomotor (…) pues las neuronas no mueren cuando el complejo falla, sino que se alteran, siendo potencialmente rescatables antes de que dichas alteraciones acaben del todo con ellas.”) que xa invita á persoa que o comezara a ler a quedarse para ver como continúa. Á súa vez tamén me parece importante sinalar a comparación que estableces entre ambos artigos, xa que, como ben indicas, aquel que posúe un público máis variado (o artigo de divulgación) presenta o traballo da forma que poida resultar máis interesante a todos aqueles que non teñen moitos coñecementos no campo (“la noticia decide centrarse más en lo que supondría para los humanos este gran avance.”), mentres que o estudo se vai centrar máis no experimento como tal. Por outra parte, penso que cómpre mencionar a boa escolla, e explicación, das imaxes; pois, ademais de darlle certo toque visual ao traballo, resultan moi útiles para a comprensión do estudo levado a cabo. Por exemplo, a Fig.1 amosa moi ben as diferenzas neuronais entre aqueles ratos mutados e os que non (control); axudándonos a ver mellor o que previamente nos explicabas. Finalmente tamén me parece importante resaltar a opinión persoal, pois aportas unha visión esperanzadora de cara un futuro incerto; que axuda a reafirmar máis o tema e que nos mostra que, aínda que poida parecer un pequeno pasiño, poderíamos estar ante un gran salto.
Así como resumo, dicir que escolliches un tema moi interesante á vez que complexo; o cal ti fuches quen de tratar e explicar de xeito que resulte moi ameno, polo que ten moito mérito. Ademais; a escolla de información que fixeches foi moi boa, así coma as imaxes e a súa explicación. Tamén a forma de estruturación do traballo e a súa redacción están perfectas para o meu parecer. Polo que, persoalmente, non teño nada negativo que obxectar.
Parabéns Carlota!!!!
Carlota, quería comezar por felicitarte polo post, sen dúbida elaborado a base de esforzo e un arduo traballo de investigación e comprensión. Na introdución manifestas con claridade a idea de que as enfermidades neurodexenerativas son un campo no que aínda queda moito por investigar, posto que en moitos casos nen sequera sabemos cal é a súa causa. Este tema sempre me resultou moi chamativo, debido a que o cerebro e o seu funcionamento son algo que realmente nos resulta, en moitos casos, unha incógnita. Por isto, engadido á túa maneira de redactar, que facilita a comprensión da lectura, o post resultoume moi ameno.
Ben é certo que cando expós as conclusións ás que se logrou chegar a partir da investigación, empregas vocabulario moi técnico, pero as pequenas definicións ou explicacións entre paréntese facilitan, na maioría dos casos, a súa comprensión.
Considero tamén que as imaxes están ben escollidas, posto que son moi gráficas e, como por exemplo ocorre na última delas, exemplifican moita da información que comentabas, xa que inclúe o comezo do proceso de inxección da levodopa, como esta vai facendo efecto no rato e tamén o comportamento do cerebro a posteriori, todo nunha única imaxe.
Cómpre mencionar de novo como trataches a información, posto que uns artigos coma estes non son sinxelos de comprender e descifrar, sobre todo se estamos a falar dunha enfermidade como o párkinson. Neste aspecto o teu traballo é moi bo, debido a que extraes aquilo esencial para o seu entendemento.
Por último, dicir que estou dacordo coa túa opinión, posto que calquera avance sobre esta enfermidade supón un gran paso para os investigadores, pero tamén para aquelas persoas que a sofren de maneira directa.
En definitiva, noraboa polos resultados finais do teu traballo, Carlota!